Vysvetlenie: Mutácie Covid-19, kľúčové varianty a účinnosť vakcín

Mutantné kmene Covid-19 teraz zostávajú kľúčovým problémom, pretože neustále sa vyvíjajúci vírus prináša novšie výzvy a mnohé krajiny hlásia prudký nárast prelomových infekcií medzi plne zaočkovanými ľuďmi.

Testovanie obyvateľov v Giriraj Housing Society v Seawoods. (Express Photo by Amit Chakravarty)

Vírus Covid-19 prešiel od svojho prvého identifikovania tisíckami mutácií, pričom niektoré z nich viedli k vzniku variantov, ktoré sa úspešnejšie vyhýbajú protilátkam a prispievajú k nárastu infekcií. Mutantné kmene teraz zostávajú kľúčovým problémom, pretože neustále sa vyvíjajúci vírus prináša novšie výzvy a mnohé krajiny hlásia prudký nárast prelomových infekcií medzi plne zaočkovanými ľuďmi.

Klasifikácia mutantných kmeňov Covid

Je prirodzené, že všetky vírusy časom mutujú a takéto zmeny sú obzvlášť bežné pri vírusoch, ktoré majú RNA ako svoj genetický materiál, ako v prípade koronavírusov a vírusov chrípky.

Akonáhle vírus vstúpi do ľudského tela, jeho genetický materiál - RNA alebo DNA - vstúpi do buniek a začne vytvárať svoje kópie, ktoré môžu infikovať ostatné bunky. Kedykoľvek sa počas tohto procesu kopírovania vyskytne chyba, spustí sa mutácia.

Príležitostne sa objaví mutácia, keď sa genetické chyby, ktoré sa zavedú pri kopírovaní, ukážu ako výhodné pre vírus – pomáhajú vírusu skopírovať sa alebo ľahšie vstúpiť do ľudských buniek.

Kedykoľvek je vírus v populácii široko cirkulovaný, čím viac sa šíri a replikuje, zvyšuje sa jeho šanca na mutáciu.

Podľa modelu klasifikácie, ktorý vyvinula americká vláda SARS-CoV-2 Interagency Group (SIG) a nasledovaný Centrom pre kontrolu a prevenciu chorôb (CDC), sú významné mutácie Covid-19 rozdelené do troch typov — Variant záujmu, variant znepokojenia a variant vysokého následku.

Tento SIG bol vytvorený s cieľom zlepšiť koordináciu medzi CDC, Národným inštitútom zdravia (NIH), Úradom pre potraviny a liečivá (FDA), Úradom pre pokročilý biomedicínsky výskum a vývoj (BARDA) a Ministerstvom obrany (DoD). Jeho funkciou je charakterizovať vznikajúce varianty a študovať, ako štandardné liečebné protokoly a vakcíny fungujú proti týmto mutantným kmeňom.

WHO tiež klasifikuje významné mutantné kmene ako varianty záujmu (VOC) a záujmové varianty (VOI). Klasifikácia CDC sa však môže líšiť od klasifikácie WHO a rozdiely môžu byť aj medzi krajinami a lokalitami.

Napríklad indická vláda uviedla, že Delta Plus (AY.1) je variantom obáv, zatiaľ čo jej rodičovská línia – Delta – bola WHO a CDC klasifikovaná ako VOC.

WHO navrhla používať grécku abecedu pre VOC a VOI, aby sa zabezpečilo, že používané označenia budú ľahko vysloviteľné a nestigmatizujúce.

Varianty obáv (VOC)

CDC definuje VOC ako variant, pre ktorý existujú dôkazy o zvýšenej prenosnosti, závažnejších ochoreniach (napr. zvýšený počet hospitalizácií alebo úmrtí), významné zníženie neutralizácie protilátkami vytvorenými počas predchádzajúcej infekcie alebo očkovania, znížená účinnosť liečby alebo vakcín. alebo zlyhania detekcie diagnostiky.

VOC sa vyznačujú zvýšenou prenosnosťou a potenciálom vyvolať závažnejšie formy ochorenia, zníženou neutralizáciou protilátkami vytvorenými počas predchádzajúcej infekcie a schopnosťou spôsobiť ďalšie prelomové infekcie u očkovaných ľudí.

V súčasnosti existujú štyri VOC — Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.251), Gamma (P.1) a Delta (B.1.617.2).

Alfa variant (B.1.1.7): Podľa WHO bol variant Alfa prvýkrát identifikovaný v Spojenom kráľovstve v septembri 2020 a teraz sa podľa WHO rozšíril do najmenej 173 krajín. Variant má 23 mutácií a osem z nich je vo vrcholovom proteíne vírusu. Z nich majú najväčší vplyv tri vrcholové proteínové mutácie – N501Y, 69-70del a P681H.

Mutácia N501Y pomáha spike proteínu vírusu pevnejšie sa pripojiť k ACE2 receptorom ľudských buniek, zatiaľ čo ďalšie dve kľúčové mutácie zvyšujú prenosnosť. Podľa CDC je variant Alpha o 50 % prenosnejší ako pôvodný kmeň a môže spôsobiť závažnejšie infekcie.

Verzia beta (B.1.251): Prvýkrát zistený v Južnej Afrike v máji 2020, B.1.251 bol označený ako VOC v decembri 2020. Variant bol v súčasnosti zistený v najmenej 122 krajinách. Kmeň má osem mutácií, z ktorých tri sú významné — N501Y, K417N a E484K.

Rovnako ako v prípade Alfa variantu, mutácia N501Y pomáha vírusu pevnejšie sa viazať na ACE2 receptory, zatiaľ čo ďalšie dve mutácie pomáhajú vírusu ľahšie uniknúť imunite.

Beta variant je tiež asi o 50 % prenosnejší ako pôvodný kmeň a môže spôsobiť závažnejšie infekcie.

Gamma variant (P.1): Gamma variant vznikol v Brazílii v novembri 2020, po ktorom spôsobil výrazný nárast infekcií a zvýšený počet hospitalizácií v juhoamerickom národe. Bol zistený v Japonsku v januári 2021 a následne sa rozšíril do 74 krajín.

Variant má 11 mutácií vo svojom vrcholovom proteíne, z ktorých mutácie N501Y a K417T pomáhajú vírusu pevnejšie sa viazať na bunky, zatiaľ čo E484K ho robí odolnejším voči protilátkam.

Variant Gamma je dvojnásobne prenosnejší ako pôvodný kmeň Covid-19.

Delta variant (B.1.617.2): Najrýchlejšie sa šíriaci variant, ktorý tiež spôsobil prudký nárast prípadov počas druhej vlny v Indii, Deltait je podlíniou variantu B.1.617, ktorý bol známy ako kmeň s dvojitým mutantom.

Prvýkrát zistený v Indii, variant Delta podľa WHO vykazoval výrazne zvýšenú prenosnosť. Je dvakrát tak prenosný ako pôvodný kmeň Covid-19 a o 60 percent prenosnejší ako variant Alpha. Kmeň má niekoľko kľúčových mutácií, pričom L452R a D6146 mu umožňujú pevnejšie sa pripojiť k receptorovým bunkám a iné, ako napríklad P681R, mu umožňujú ľahšie sa vyhnúť imunite.

PHE povedal, že Delta spôsobuje zvýšené riziko hospitalizácie v porovnaní so súčasnými prípadmi Alpha. Variant sa teraz rozšíril do najmenej 104 krajín.

Varianty záujmu (VOI)

CDC definuje VOI ako variant so špecifickými genetickými markermi, ktoré sú spojené so zmenami vo väzbe na receptor, zníženou neutralizáciou protilátkami vytvorenými proti predchádzajúcej infekcii alebo očkovaniu, zníženou účinnosťou liečby, potenciálnym diagnostickým dopadom alebo predpokladaným zvýšením prenosnosti alebo závažnosti ochorenia. .

WHO hovorí, že variant záujmu sa môže stať variantom obáv, ak preukáže zvýšenie prenosnosti alebo škodlivú zmenu v epidemiológii COVID-19, zvýšenie virulencie alebo zmenu v klinickom prejave ochorenia alebo zníženie účinnosti opatrení v oblasti verejného zdravia a sociálnych vecí. alebo dostupnú diagnostiku, vakcíny, terapeutiká.

Sú však klasifikované ako VOI, pokiaľ neexistujú presvedčivé dôkazy, ktoré by naznačovali, že sú dostatočne smrteľné na to, aby boli klasifikované ako VOC. Napríklad, Kappa variant (B.1.617.1) pochádza z rovnakej línie ako Delta, ale tá druhá sa ukázala ako oveľa nebezpečnejšia a rozšírenejšia.

Na rozdiel od toho, Lambda variant (C.37), ktorý bol prvýkrát zistený v Peru, sa považuje za vznikajúcu hrozbu, pričom výskum v Čile ukázal, že má vyššiu infekčnosť ako Alpha a Gamma. Hoci vedci naďalej pozorne sledujú Lambdu, v súčasnosti nie je dostatok presvedčivých dôkazov na to, aby bola klasifikovaná ako VOC. Toto je spoločný faktor pre iné mutantné kmene, ktoré boli klasifikované ako VOI - buď nie sú dostatočne pochopené, alebo predbežný výskum naznačuje, že nemôžu byť spojené so zvýšeným rizikom infekcií na významnej úrovni.

Ale významné spike proteínové mutácie a riziko ľahšieho úniku imunity sú spoločné pre všetky z nich, ako vo variante Eta (B.1.525) identifikovanom v Spojenom kráľovstve a Nigérii, variant Iota (B.1.526) prvýkrát zistený v New Yorku, Variant Epsilon (B.1.427/B.1.429) prvýkrát nájdený v Kalifornii, variant Zeta (P.2) prvýkrát zistený v Brazílii alebo variant B.1.617.3 (nepomenovaný variant) nájdený v Indii, ktorý zdieľa rovnakú rodičovskú líniu (B .1.617) ako Delta a Kappa.

Hodnota R-naught a vysoká infekčnosť mutantných variantov

Nedávno publikovaná štúdia vykonaná v máji a júni v Guangzhou v Číne zistila, že zo vzoriek, ktoré analyzovala, bola vírusová záťaž pacientov infikovaných variantom Delta asi 1000-krát vyššia ako v prípade kmeňov 9A/19B od roku 2020. naznačili potenciálne rýchlejšiu rýchlosť replikácie vírusu a väčšiu infekčnosť variantu Delta v ranom štádiu infekcie. Variant mal tiež oveľa lepší mechanizmus úniku imunity.

Porovnanie R-nič ( R0 ) nám poskytujú reálnu predstavu o tom, ako sú znepokojujúce varianty teraz infekčnejšie ako pôvodný kmeň Covid-19. R-naught, alebo základné reprodukčné číslo, predstavuje v priemere počet ľudí, u ktorých sa dá očakávať, že jedna infikovaná osoba prenesie túto chorobu, a teda šíriteľnosť infekčnej choroby.

Väčšina štúdií dospela k hodnote R-nought 2,4-2,6 pre pôvodný kmeň Covid-19 nájdený vo Wu-chane. Následné štúdie zistili, že hodnota R-nought je 4-5 pre variant Alpha a 5-8 pre kmeň Delta. Znamená to, že delta je infekčnejšia ako pravé kiahne, ktoré mali v 70. rokoch 20. storočia hodnotu R 3,5 až 4,5.

To by mohlo pomôcť vysvetliť, koľko (v priemere) nových ľudí je infikovaných prípadmi rôznych vírusov vrátane variantov COVID. R0 je základná reprodukčná hodnota. Pre kiahne v 70-tych rokoch to bolo asi 3,5-4,5. Takže variant Delta je prenosnejší ako kiahne. pic.twitter.com/tQziWBzPOI

— Larry Brilliant MD, MPH (@larrybrilliant) 27. júna 2021

Štúdia z Guangzhou tiež zistila, že v prípade variantu Delta existuje extrémne vysoká miera infekčnosti u pacientov aj v predsymptomatickej fáze. To znamená, že ľudia sú v nebezpečenstve šírenia vírusu ešte pred podozrením, že môžu byť infikovaní.

Dobrým príkladom v tomto smere, ktorý tiež podčiarkuje infekčnosť variantu Delta, je prípad prchavého bezkontaktného prenosu, ktorý bol nedávno hlásený z nákupného centra neďaleko pláže Bondi v Sydney. Ako zachytila ​​CCTV kamera, vodič limuzíny, ktorý bol nakazený variantom Delta, no v tom čase to ešte nevedel, skončil nakazením iného muža, ktorý tesne vedľa neho prešiel a na krátku chvíľu stál blízko neho. Austrálski predstavitelia vzali tieto zábery na vedomie a len o niekoľko dní neskôr bola v Sydney vyhlásená blokáda.

Newsletter| Kliknutím dostanete do doručenej pošty najlepšie vysvetlivky dňa

Spike proteínové mutácie

Vírusy sú obalené tukovými membránovými proteínmi (alebo glykoproteínmi, keďže sú často pokryté klzkými molekulami cukru), ktoré im pomáhajú spojiť sa s bunkovou membránou tela.

Špičkový proteín koronavírusov je jedným z týchto vírusových glykoproteínov vo forme lineárneho reťazca 1 273 aminokyselín, úhľadne poskladaných do štruktúry, posiate až 23 molekulami cukru.

V prípade SARS-CoV-2 je spike proteín prilepený na zhruba sférickej vírusovej častici, ktorá je vložená do obalu a vyčnieva do priestoru. Každý vírus Covid má asi 26 hrotových trimérov, ktoré mu pomáhajú priľnúť na ľudské bunky – jeden z nich sa viaže na proteín na povrchu ľudských buniek nazývaný ACE2, ktorý umožňuje vírusu vstúpiť do tela.

Mutácie, ktoré zahŕňajú významné zmeny v spike proteíne, môžu byť znepokojujúce, pretože spúšťajú transformácie v štruktúre a biochemických vlastnostiach vírusu. To sa môže stať prostredníctvom mutácií, ktoré uľahčujú priľnutie hrotov k bunkám alebo bránia protilátkam, aby sa na ne naviazali.

Nedávny výskum publikovaný v Cell zistil, že jediná spike proteínová mutácia mohla zohrať významnú úlohu pri pomoci koronavírusu preskočiť zo zvierat na ľudí. V priebehu štúdie vedenej Jamesom Wegerom-Lucarellim, virológom z Virginia Tech v Blacksburgu, vedci zistili, že aminokyselina treonín nachádzajúca sa v koronavírusoch, ktoré infikovali netopiere alebo pangolíny, bola nahradená aminokyselinou alanínom, ktorá sa nachádza v koronavírusoch. koronavírus, ktorý spôsobuje Covid-19. Výskumníci zistili, že zámenu umožnila jedna mutácia s názvom T372A, ktorá odstránila niektoré cukry pokrývajúce špikový proteín a poskytla vírusu lepší prístup k ACE2, aby sa rozbil do ľudských buniek.

Keďže mnohé lieky a vakcíny proti Covid sa zameriavajú na vírusové glykoproteíny, zmeny v vrcholovom proteíne môžu znížiť ich účinnosť. Napríklad mutácia D614G to dosahuje upozornením na genetický kód pre proteín spike Covid zmenou jedného písmena aminokyseliny. Mutácia tiež robí hroty stabilnejšími, čím sa vírusu ľahšie viaže na receptory ACE2.

Ďalším príkladom je variant Epsilon, ktorý má dve odlišné línie, B.1.427 a B.1.429, a CDC ho kedysi považoval za VOC, ale neskôr bol znížený na VOI. Variant Epsilon znižuje neutralizačnú účinnosť protilátok vyvolaných vakcínami alebo predchádzajúcimi infekciami Covid v dôsledku mutácií, ktoré viedli k významným preskupeniam v kritických oblastiach vrcholového proteínu vírusu, zistil výskumný projekt vedený University of Washington v Seattli a Vir Biotechnology .

Štúdie elektrónovej kryomikroskopie na variante Epsilon ukázali, že mutácia na väzbovej doméne receptora na spike proteíne znížila aktivitu 14 z 34 neutralizujúcich protilátok. Dve ďalšie mutácie viedli k úplnej strate neutralizácie všetkými 10 protilátkami špecifickými pre N-terminálnu doménu na spike proteíne.

Mutantné kmene a znížená účinnosť vakcíny

Väčšina štúdií dospela k záveru, že vakcíny sú menej účinné proti variantom Covid ako proti pôvodnému kmeňu vírusu.

Napríklad štúdia PHE zistila, že účinnosť vakcíny Oxford-AstraZeneca klesá na 74 % oproti variantu Alpha a 64 % proti variantu Delta. Už skôr klinická štúdia fázy 1b-2 publikovaná v časopise New England Journal of Medicine zistila, že vakcína AstraZeneca má iba 10,4% účinnosť proti miernym až stredne závažným infekciám spôsobeným variantom Beta.

Bharat Biotech uviedol, že Covaxin ponúka 65,2% ochranu proti variantu Delta.

Nedávne údaje z izraelského ministerstva zdravotníctva ukazujú, že dve dávky Pfizeru ponúkajú 64 % ochranu pred Covidom, pričom pozorovanie prichádza v čase, keď viac ako 90 percent prípadov hlásených v krajine na Blízkom východe v poslednom čase spôsobuje Delta variant.

Štúdia v The Lancet navyše zistila, že jedna dávka vakcíny Pfizer ponúka iba 32% ochranu proti Delta a hladina neutralizačných protilátok aj po dvoch injekciách je viac ako päťkrát nižšia oproti variantu Delta ako proti pôvodnému Covid-19. kmeň.

Okrem vakcín je väčšina variantov menej náchylná na terapeutické zásahy a liečbu monoklonálnymi protilátkami.

Väčšina štúdií však ukázala, že takmer všetky vakcíny sú vysoko účinné pri prevencii hospitalizácie.

S niektorými správami, ktoré uvádzajú, že preočkovanie môže poskytnúť lepšiu ochranu proti variantom, mnohé krajiny teraz zavádzajú tretiu dávku vakcíny pre starších ľudí a ľudí s oslabenou imunitou.

Zdieľajte So Svojimi Priateľmi: